Possible, almost biomimetic route to synthetic morphinan

Now I have the article by Henecka (attached), but it is in German which I don't speak. What intrigues me about this is that the title product could conceivably be accessed through the condensation phenethylamine (decarboxylation of Phenylalanine) and the bisulfite addition product of the strecker degradation of tyrosine - which would make it a very bio-mimetic synthesis indeed.

[Edited on 29-4-2009 by no1uno]

Attachment: Synthesis of 1-p-Methoxybenzyl-1-8-octahydroisoquinolines.pdf (294kB)
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[Edited on 29-4-2009 by no1uno]

BUGGER - I'll have to try and get that file hosted somewhere then link it back - gimme a minute

BTW Here is the one where it was found that Li/NH3 (so also probably Li/EtAM at much more home chemist friendly temps) can be used to affect the reduction, and that a degree of stereospecificity can be built in if one uses a chiral amino acid/alcohol in the first step (ie. l-phenylalanine) followed presumably by decarboxylation of the isoquinoline.

http://no1uno.webs.com/pdf/Synthetic%20Opiates/Preparation%20and%20Diastereoselective%20Birch%20Reduction-Alkylation%20of%20Chiral%203-4-Dihydro-1(2H) -isoquinolinones.pdf

And here is the German article (including what appears - at least to me - to be a very good overview of the syntheses up to that point:
http://chemlibrary.webs.com/pdf/Neue%20Synthesen%20in%20der%...

I can think of a couple more, namely Japanese articles where they use the classical Grewe cyclization (85% H3PO4 or their variant - HBr) to affect the final ring closure. When I remember where I last saw them I'll attach them too.


PS What is interesting, apart from the Benkeser-type modification to affect the reduction of the isoquinoline, is that the same article uses MsOH/P2O5 in place of the more usual POCl3 to form the isoquinoline. Thus this is rapidly getting closer and closer to OTC (or one or two steps from it - given that chlorination of DMSO gives MsCl).

Could Polyphosphoric acid be substituted for the P2O5? If not, does anyone have any idea if it would be possible to dry H3PO4 by spray-drying fine droplets @ elevated temperatures?



[Edited on 29-4-2009 by no1uno]

There is some problem with the board - every time I try and attach papers I have to retry half a dozen times





Attachment: Morphinan Derivatives. I By-products in the Synthesis of 3-MeO-N-Methylmorphinan.pdf (671kB)
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I don't understand, your post is too messy. Write structural formulas for convenience. I've replied on this topic in another thread that you might find of interest: https://www.sciencemadness.org/whisper/viewthread.php?tid=10...

[Edited on 29-5-2009 by Sandmeyer]

He uses the cyclohexenylethylamine but the work of Schultz shows that it should be possible to condense the p-x-phenacetaldehyde with phenethylamine and then reduce that using a Benkeser-type reduction (although Benkeser's own work on Li / EtAm suggests that might well be the way to go)...

If that translation makes it easier to understand precisely what Henecka did do, then it "might" be possible to come up with an actual almost biomimetic route to synthetic morphinans (which would be a buzz if nothing else).

Quote: Originally posted by no1uwant2no

OK Sandmeyer, I really BADLY need a translation of this: (From pages 17-19 of Henecka's article) Quote: (PAGE 126) 4. Synthese von 3-Oxy-N-methyl-morphinan p-Methoxyphenyl-glycidsaure-methylester( XXXVIII) Zur Synthese dieses Glycidsaureesters ist es nicht notwendig, in Ather mit Natrium, trockenem Natriummethylat oder mit Natriumamid zu arbeiten. Man kann vielmehr, wie dies bereits R. B. Loftfield beschrieb, in methanolischer Natriummethylatlosung die Kondensation des Anisaldehyds mit Chloressigester bewirken. Um die hierbei eintretende Nebenreaktion der Bildung von Methoxyessigester auszukompensieren, verwendet man pro Mol Anisaldehyd je 1 1/2 Mol Chloressigester und Natriummethylat. Eine Natriummethylatlosung, die 69 g (3 Grammatome) Natrium enthalt (hergestellt durch Losen von 70g Natrium in 1 1 Methanol und Titration nach Filtration durch Glasfilter) wird auf - 10° gekuhlt und innerhalb 5-6 Stunden unter maBigem Ruhren mit einem Gemisch von 272 g (2 Mol) frisch dest. Anisaldehyd und 326 g (3 Mol) saurefreiem Chloressigsauremethylester versetzt. Es entsteht eine nahezu farblose bis schwach gelbliche, noch gut ruhrbare Paste. Nach Beendigung des Zutropfens ruhrt man noch etwa 2 Stunden bei - 10° und laBt danach, ohne die Kuhlung zu erneuern, uber Nacht stehen. Am nachsten Morgen stellt man durch Zugabe von wenig Eisessig schwach sauer, tragt die Paste in 6 1 schwach mit Essigsaure angesauertes Wasser ein, saugt den kristallin abgeschiedenen Glycidester nach 1/2 - stundigem Stehen ab, wascht mit Wasser und trocknet an der Luft. Ausbeute 360-390 g, 86,5-93,7% d. Th. Schmp. 60-62°; der Ester ist in hohem Vakuum unzersetzt destillierbar; Sdp. 145°/0,7. C11H12O4 (208,1) Ber. C 63,43 H 5,81 OCH3 29,82 Gef. C 63,21 H 5$79 OCH3 29,70 (PAGE 127) 1-p-Methoxybenzyl-l0~oxy-dekahydro-isochinolin(X XXIII) a) Mit p-Methoxyphen yl-acetaldehyd-bisulfit. Zu einer Losung von 220 g p-Methoxyphenyl-acetaldehyd-bisulfit in 2200ccm Wasser gibt man eine Losung von 1OOg (0,8 Mol) Cyclohexenylathylamine) in 800 ccm n-Salzsaure, die mit Wasser auf 2 1 aufgefullt wurde. Man erwarmt danach unter Ruhren auf 80-90°C und tropft innerhalb 24 Stunden insgesamt 800 ccm n-Salzsaure zu, derart, daB der PH der Losung stets zwischen 3 und 4 liegt. Nach weiterem 24-stundigem Erhitzen gieBt man nach dem Erkalten von einer geringen Menge Harz ab, klart die farblose Losung durch Ausschutteln mit Ather und macht die Base mit Pottaschelosung frei. Die zunlachst olige Ausscheidung erstarrt nach kurzer Zeit zu farblosen Kristallen. Nach 2-stundigem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser und etwas Ather gewaschen und getrocknet. Rohausbeute 67.8,g, 30,8% d. Th. Nach Umkristallisieren aus Essigester oder verd. Methanol farblose Kristalle vom Schmp. 152°C. C17H25O2N (275,2) Ber. C 74,13 H 9,16 N 5,09 OCH3 11,27 Gef. C 73,94 H 9,17 N 5,09 OCH3 11,35 b) Mit p-Methoxyphenyl-glycidsaureester. In 20,145 1 einer verd. waBrigen Salzsaure, die 3,95 Mol HCl enthalt, lost man 465 g (3,72 Mol) cyclohexenyl-athylamin, fugt 774 g p-Methoxyphenyl-glycidsauremethylester hinzu und verruhrt 48 Stunden bei 80-90°C bis zur Beendigung der C02-Entwicklung. PH der Losung 3-4. Nach dem Erkalten gieBt man von einer geringen Menge harzigen Nebenprodukts ab, klart die farblose Losung durch Verruhren mit etwas Tierkohle, filtriert, uberschichtet die nunmehr klare Losung mit etwas Ather und macht die Base mit konz. Pottaschelosung frei. Die zunachst olige Abscheidung erstarrt nach kurzer Zeit zu feinen, nahezu farblosen Kristallen, die sich in der Hauptsache an der Grenzflache der Atherschicht ansammeln. Das so erhaltene rohe 1-p-Methoxybenzyl-10-oxy-dekahydro-isochinolin wird nach 2-stundigem Stehen abgesaugt, mit Wasser und danach mit etwas Ather gewaschen und getrocknet. Rohausbeute 413g, 40,3% d. Th. Nach dem Umkristallisieren aus verd. Methanol (1800 ccm Methanol, 2000 ccm Wasser) erhalt man 373 g vom Schmp. 152°C. Nach Schmp. und Mischschmp. identisch mit dem nach erhaltenen Produkt. 1-p-Methoxybenzyl-N-methyl-10-oxy-dekahydro-isochinolin (XXXV) Eine kalt bereitete Losung von 20 g XXXIII in 100 ccm techn. Ameisensaure (etwa 84-proc.) wird mit 8g 30-proc. Formaldehydlosung versetzt und nach 2-stund. Stehen 12 Stunden auf dem Wasserbad erwarmt. Man verdampft danach die uberschussige Ameisensaure i. V., nimmt den Ruckstand in Wasser auf, macht die Base mit Pottaschelosung frei und nimmt das sich abscheidende Ol mit Ather auf. Die nach dem Verdampfen des Athers erhaltene olige Base laBt sich im hohen Vakuum destillieren. Sdp. 160-165°/0,01 ; sehr hochviskoses 0l, das nach Losen in wenig Petrolather Kristallisiert. Schmp. 65-66°. C18H27O2N (289,2) Ber. C 74,68 H 9,41 N 4,84 OCH3 10,72 Gef. C 74,47 H 9,32 N 4,90 OCH3 10,63 Pikrat. Schmp. 153-156° (aus Methanol). l-(p-0xybenzyl)-N-methyl-AQ~1o-oktahydro-isochinol(iXn XXVII) 11,l g 10-Oxy-Vorstufe (XXXV) werden in 100 ccm konstant siedender Bromwasserstoffsaure 20 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung gekocht. Beim EingieBen der erkalteten Losung in Eiswasser scheidet sich eine zahe Paste (PAGE 128) ab, die beim Stehen kristallin wird. Man saugt ab, wascht mit wenig Eiswasser und kristallisiert aus Methanol/Ather um. Auf diese Weise werden 3,7 g des Hydrobromids der Base XXXVII vom Schmp. 235-237° erhalten. C17H24ONBr (338,3) Ber. C 60,52 H 7,15 N 4,14 HBr 23,92 Gef. C 60,51 H 6,60 N 4,28 HBr 23,80 Gibt mit dem nach Schnider und Grussner hergestellten Salz gleicher Konstitution keine Depression. 3-Oxy-N-methyl-morphinan (XXIX) 150 g XXXV werden in 1500 ccm konstant siedender Bromwasserstoffsaure (d = 1.49-1.50) gelost und 6 Stunden gekocht. Darauf wird aus der hellgelb gefarbten Losung die uberschussige Bromwasserstoffsaure i.V. bei 60-80° abdestilliert, der erhaltene Sirup in 300 ccm Methanol heiB gelost und die so erhaltene Losung unter Ruhren mit 3 1 Wasser verdunnt. Man uberschichtet im Scheidetrichter mit Benzol-Butanol 1:1, macht die Base mit konz. Ammoniak frei und treibt die voluminose amorphe Fallung durch Schutteln in die Benzol-Butanol-Schicht, was leicht vonstatten geht. Man trennt ab, schuttelt die waBrige Schicht nochmals mit Benzol-Butanol durch, wascht die vereinigten Losungen zunachst mit Wasser, danach mit gesattigter Kochsalzlosung, filtriert durch Doppelfilter und verdampft danach die Losungsmittel i.V. bei 50-60°. Der zuruckbleibende, mit Kristallen durchsetzte Sirup wird mit 150 ccm Methanol aufgekocht, bis alle sirupose Substanz gelost ist. Das nach dem Erkalten erhaltene farblose Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol und danach mit Ather gewaschen. Rohausbeute 41,2 g, 31% d. Th.; Schmp. 250-251° (aus Methanol). Nach Schmp. und Mischschmp. identisch mit dem nach Schnider und Grussner erhaltenen 3-Oxy-N-methyl-morphinan. Die dunkelbraune Mutterlauge vom 3-Oxy-N-methyl-morphinan wird i.V. bei 40-50° zum Sirup verdampft und im Kolben mit 500 ccm Ather kraftig durchgeschuttelt, bis eine feine, anscheinend noch amorphe Verteilung des Sirups erreicht ist. Nach langerem Stehen im verschlossenen Kolben ist ein hellbrauner kristalliner Niederschlag enstanden, der abgesaugt und mit Ather gewashen wird. Rohausbeute 38g; Schmp. 187-193°. Durch sorgfaltige fraktionierte Kristallisation aus Metanol lassen sich hieraus 20-25g der reinen Verbindung vom Schmp. 197-198° abscheiden. C17H23ON (257,2) Ber. C 79,34 H 9,01 N 5,45 Gef. C 79,53 H 8,73 N 5,21 He uses the cyclohexenylethylamine but the work of Schultz shows that it should be possible to condense the p-x-phenacetaldehyde with phenethylamine and then reduce that using a Benkeser-type reduction (although Benkeser's own work on Li / EtAm suggests that might well be the way to go)... If that translation makes it easier to understand precisely what Henecka did do, then it "might" be possible to come up with an actual almost biomimetic route to synthetic morphinans (which would be a buzz if nothing else).

YES!, but Schultz "knows nothing!" =)

[Edited on 7-6-2009 by Globey]



OK on a more serious note, I suppose both would be internal reductions, and accomplish the same thing (partial reduction of aromatic ring). Just what order it's done in.

[Edited on 7-6-2009 by Globey]